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斗争中，冲突双方是冯保和高拱，而张居正表面上是帮助高拱的。
但是，实际上，张居正与冯保关系非常密切，早就预谋赶走高拱了。
据高拱后来回忆说，张居正每次看护小皇帝读书，总是和冯保到文华殿东小房里密谈，直到小皇帝讲学完毕才结束。
高拱与张居正本同属穆宗裕邸旧臣，关系甚睦，“两人欢相得，不啻（ch）兄弟”
。
但是，张居正显然是一个典型的两面派，一方面赞同高拱驱逐冯保的建议，一方面与冯保密谋如何驱逐高拱。
高拱则自视甚高，把事情的复杂性估计过低，加上性格粗直，容易被人揪住辫子。
冯保想起穆宗刚死的时候，高拱在内阁对同僚们说的一句话——“十岁太子如何治天下？”
冯保深知，这句话足以扳倒高拱。
于是，冯保到皇太后和皇太贵妃那边说：“高拱斥太子十岁孩子如何作人主。”
皇太后和皇太贵妃听后都大惊，万历小皇帝听了面色立即大变。
六月十六日早朝，宫中传出话来：“有旨，召内阁、五府、六部众至。”
高拱兴高采烈，以为将颁布驱逐冯保的诏旨。
张居正则面色如水，心中有数。
到会极门时，太监王榛（zhēn）已捧圣旨出，说：“张老先生接旨！”
接下来宣读：“今有大学士高拱专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主专。
不知他要何为？我母子三人惊惧不宁。
高拱著回籍闲住，不许停留。”
这一段话，可惊得高拱面如死灰，汗下如雨，浑身瘫软，伏地不能起。
第二天，高拱坐着一辆骡车离开京城，由于仆婢都逃逸了，身上没多少钱，只能到一些小店里吃饭。
一直到了良乡，才得到张居正为他请来的驿传勘合，可以坐着政府的驿传还乡。
高拱一走，高仪也坐不住了，惊得呕血三日而亡。
至此，三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人，担当辅弼小皇帝的重任。
从此以后，万历朝的前10年，小皇帝的生活基本上是受三个人的规范：一个是自己的母亲慈圣李太后，一个是司礼监掌印太监冯保，一个是内阁大学士张居正。
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