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同治帝的反复无常和对国政的轻率处理，使慈禧在背后负有很大的责任。
慈禧对同治帝的干预并未停止，这不仅影响了同治帝的执政能力，也让朝臣们感到不安。
到了同治十三年（1874年）十一月，同治帝不幸染病，御医诊断其病情为天花。
在慈禧的授意下，所有内外各衙门的陈奏事件，又开始由她亲自批览裁定。
十二月初五日（1875年1月12日）酉时，同治帝在养心殿东暖阁去世。
戌时，慈安与慈禧在养心殿西暖阁召见了奕誴、奕?、奕譞、李鸿藻、徐桐、翁同龢等二十余位王公大臣。
在此次会议上，慈禧首先发问：“此后垂帘如何？”
一位军机大臣回答：“宗社为重，请择贤而立，然后恳乞垂帘。”
慈禧则表示：“文宗（咸丰帝）无次子，今遭此变，若承嗣年长者，实不愿，须幼者乃可教育。
现在一语即定，永无更移，我二人同心，汝等敬听。”
慈禧选定的人选是奕譞的儿子、年仅四岁的载湉，他同时也是慈禧与咸丰帝的侄子。
这一违背祖制的决定令在场的王公大臣感到震惊，奕譞更是惊恐万分，碰头痛哭，昏迷伏地。
最终，诸臣遵命退至军机处拟旨。
慈禧随即派遣御前大臣及孚郡王奕譓等人带暖舆前往宣武门外太平湖醇亲王府迎接载湉。
次日凌晨，载湉被迎入乾清门，至养心殿谒见两宫皇太后，并以继承文宗显皇帝为子的名义入承大统为嗣皇帝，年号光绪，即光绪帝。
慈安与慈禧再一次开始了垂帘听政的时代。
四、大权独揽光绪帝登基后，慈禧意图有所作为。
一方面，她努力笼络内外重臣，通过赏赐珍稀物品和给予优待来换取他们的效忠和支持；另一方面，她发布谕旨，要求各地督抚勤勉节约，忠诚于职守，并强调吏治的重要性，以稳固民心。
然而，边境危机的加剧和宫廷内部的权力斗争使得慈禧不堪重负，最终在光绪六年（1880年）至光绪七年（1881年）初患上了严重的痢疾。
在这段时间内，慈禧无法处理政事，朝政主要由慈安一人负责。
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慈安在独自处理政务的压力下，于光绪七年（1881年）三月初十日（4月8日）突然病逝于钟粹宫，年仅四十五岁。
慈安去世后，慈禧迅速召集相关大臣，安排慈安的后事。
有关慈安的死因，有传言称她是被慈禧毒害的，但后世的研究认为，慈安本身患有厥症（可能是脑血管疾病），其去世可能是由于压力过大引发的突发性疾病，并非中毒所致。
慈安去世后，慈禧失去了唯一能够制衡她的力量，开始全面掌控朝政。
奕?成为了阻碍慈禧独揽大权的最大障碍。
早在同治年间，奕?就因慈禧的猜忌和守旧派的攻击而屡遭打击，时而被罢职，时而被训诫，已经变得不敢放手做事。
到了光绪初年，慈禧为了进一步牵制奕?，开始扶持清流派，使奕?在政治上更加缩手缩脚。
光绪九年（1883年），中法战争爆发，清军接连失利。
到了光绪十年（1884年）三月，清流派的重要人物盛昱上书指责奕?为首的军机大臣在中法冲突中用人不当，导致战事不利。
慈禧借此机会，以奕?“因循委靡，决难振作”
为由，免去了他的所有职务，并撤除了他的双俸待遇，令其在家休养；同时，宝鋆、李鸿藻、景廉、翁同龢等四位军机大臣也被全部罢免。
这一事件史称“甲申易枢”
。
奕?等人被罢免后，新的军机大臣名单包括礼亲王世铎、庆郡王奕匡、额勒和布、阎敬铭、张之万、孙毓汶、许庚身等。
其中，除了阎敬铭因其清廉备受尊敬外，其他人多被认为是昏庸贪腐之辈，其行政能力远逊于原来的军机大臣。
尤其是奕譞，虽然名义上是“商办”
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